前沿 | 发现糖代谢酶pck1可促进癌基因甲基化，抑制肝细胞癌进展-pg电子官方

2023年5月11日，重庆医科大学唐霓、汪凯和黄爱龙团队在journal of clinical investigation（if=19）在线发表了题为“gluconeogenic enzyme pck1 supports s-adenosylmethionine biosynthesis and promotes h3k9me3 modification to suppress hepatocellular carcinoma progression”的研究论文，该研究发现糖异生酶pck1通过丝氨酸合成途径促进s-腺苷甲硫氨酸(sam)的生成。甲基转移酶suv39h1催化sam作为甲基供体支持h3k9me3修饰，从而抑制癌基因s100a11。

机制上，pck1缺陷诱导s100a11的致癌激活是由于其与akt1相互作用，上调pi3k/akt信号。有趣的是，在体内和体外，补充sam或敲除s100a11可抑制pck1缺乏导致的肝细胞癌(hcc)的进展。总之，该研究揭示了关键代谢物sam作为连接糖异生酶pck1和h3k9三甲基化的桥梁在减缓hcc进展中的有效性，从而提示了针对hcc的潜在治疗策略。

表观遗传学的改变和基因表达模式的异常是癌症的主要特征。组蛋白的翻译后修饰失调(ptms)，如甲基化和乙酰化，被认为在许多癌症的发生和发展中起着重要作用。组蛋白甲基化是由组蛋白甲基转移酶(hmt)催化的，它可以激活或抑制基因表达，这取决于被修饰的特定组蛋白残基以及添加的甲基数量。研究最广泛的组蛋白甲基化位点，包括h3k4、h3k36和h3k79，通常与转录激活有关，而h3k9me2、h3k9me3和h3k27me3作为抑制标记。hmt使用s-腺苷蛋氨酸(sam)作为甲基供体，将其甲基转移生成s-腺苷同型半胱氨酸(sah)和甲基化底物。sam是通过蛋氨酸腺苷转移酶从蛋氨酸循环中产生的。细胞sam浓度与酶km值(甲基转移酶反应半最大速度(½vmax)时的sam浓度)相称，甲基化状态的变化是由于hmt酶活性的差异而发生的。因此，组蛋白甲基化状态可能受到sam或sam合成调节因子波动的影响，这意味着可以将代谢与表观遗传调节联系起来。最近的研究表明，肝脏可以被认为是人体的sam工厂，近85%的甲基化反应发生在肝脏，这表明异常的sam水平或异常的组蛋白甲基化可能在癌症的发生中起重要作用。糖异生是糖酵解的逆向途径，主要发生在肝脏，在代谢重编程和肿瘤生长中起关键作用。胞质异构体pck1(也称为pepck-c或pepck1)是肝脏糖异生的初始酶，催化草酰乙酸(oaa)转化为磷酸烯醇丙酮酸(pep)。既往研究发现，pck1在肝细胞癌(hcc)中下调，敲除pck1可增强肝癌在体内和体外的增殖和转移。然而，pck1在hcc中的复杂代谢功能和机制尚未明确，pck1是否在组蛋白甲基化中发挥代谢作用以控制基因表达仍不清楚。

pck1调节表观遗传调控示意图（图源自journal of clinical investigation ）该研究检测了各种组蛋白甲基化标记的相对水平，发现在pck1缺失的hcc细胞和肝细胞特异性pck1敲除(lko)小鼠的肝组织中，组蛋白h3赖氨酸9三甲基化(h3k9me3)显著降低。此外，代谢组学数据显示，丝氨酸合成途径(ssp)在pck1过表达(pck1-oe)的肝癌细胞中显著上调。丝氨酸促进单碳代谢，它包括一个相互关联的代谢途径网络，促进单碳单元在sam生物合成中的利用。该研究数据表明，pck1依赖于tca中间体向ssp的转移，从而调节sam的可用性，以支持癌基因s100a11启动子上的抑制标记h3k9me3，从而减弱s100a11的表达。该研究结果表明，pck1控制sam的可用性，并允许代谢信号和表观遗传状态之间的直接通信，可治疗hcc的临床治疗靶点。（来源：）