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前沿 | nature cancer:全基因组crispr筛选,发现多发性骨髓瘤治疗新靶点-pg电子官方

2023-06-01 09:06:36 6

多发性骨髓瘤(mm)是一种由于骨髓中的浆细胞癌变造成的血液肿瘤。虽然有化疗、糖皮质激素和靶向药物等多种治疗方法,但是这些目前获批的疗法对于不少患者来说并没有治疗效果。尤其是难治性多发性骨髓瘤患者,这些患者已经接受过很多标准治疗,目前已陷入无药可用的绝望境地,亟需新的治疗方法。

2023年5月26日,dana-farber癌症研究所、broad研究所的研究人员在 nature 子刊 nature cancer 上发表了题为:genome-scale functional genomics identify genes preferentially essential for multiple myeloma cells compared to other neoplasias 的研究论文。

研究团队利用全基因组crispr筛选技术,确定了116个对多发性骨髓瘤细胞存活至关重要的基因,这些基因中的大多数将成为发现多发性骨髓瘤新疗法的潜在线索。

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虽然这项研究发现了多发性骨髓瘤治疗的一系列潜在靶点,但同时也提出了一种不同的一般靶向治疗的新方法——靶向独特的功能脆弱性,这些功能脆弱性将特定类型的癌症与所有其他癌症区分开来,而不管这些脆弱性是否由基因突变引起。

论文通讯作者 constantine mitsiades 博士表示,发现这么多新的、之前被忽视的候选靶点非常令人兴奋,研究团队目前正在积极努力,确定其中哪些可以作为多发性骨髓瘤治疗的新靶点。

近二十年来,寻找候选药物靶点的主要方法是从寻找与癌症相关的基因突变或基因过度表达开始的,这些研究带来了癌症的靶向治疗,这也让许多癌症患者受益。

而在这项最新研究中,研究特定试图确定区分骨髓瘤和其他癌症类型的独特功能脆弱,而不管是不是有基因突变或基因表达改变。

研究团队利用全基因组crispr筛选工具对多发性骨髓瘤细胞进行筛选,该工具由张锋实验室开发,该筛选工具包含cas9蛋白和一个覆盖人类所有编码基因的grna文库,将其应用于多发性骨髓瘤细胞和非多发性骨髓瘤肿瘤细胞系的功能缺失筛选,从而寻找那些被敲除后影响多发性骨髓瘤细胞生存,而不显著影响其他肿瘤细胞生存的基因。

通过这种方法,研究团队筛选到了一组几乎全新且独特的影响多发性骨髓瘤细胞脆弱性的基因,筛选到的这116个对多发性骨髓瘤生存至关重要的基因中只有少数在此前寻找多发性骨髓瘤基因突变或基因表达改变的研究中被发现。

这116个基因包括编码转录因子、染色质修饰因子、内质网组分、代谢调节因子,以及信号分子等等,其中大多数此前并不知道与多发性骨髓瘤相关。而这这些基因大多没有在多发性骨髓瘤细胞中扩增、表达异常或突变,因此,这些基因很难通过标准的基因组测序、转录组测序或表观遗传分析所发现。

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值得一提的是,这项研究中发现的一些基因是多发性骨髓瘤的已知药物靶点。例如多发性骨髓里治疗药物沙利度胺(及其衍生药物)可降解由ikzf3和ikzf1基因表达的蛋白,这是十年前由dana-farber癌症研究所的 benjamin ebert 教授和诺贝尔奖获得者 william kaelin 教授共同发现的,而这两个基因也出现在了此次筛选的116个基因中,这也侧面验证这这种筛选工具的可靠性。

针对多发性骨髓瘤而不是大多数其他癌症类型的分子的治疗方法可能还有一个优势,那就是它们也不太可能伤害与其他癌症类型相对应的正常组织,这意味着它们不大可能带来严重副作用。此外,它们也可能对更多多发性骨髓瘤患者有效,因为它们不需要作用于特定的基因突变才发挥作用。

constantine mitsiades 博士表示,这项研究强调了基因对骨髓瘤细胞的选择性关键作用。如果关闭一个基因会对多发性骨髓瘤细胞造成重大伤害,而对其他所有或大多数细胞类型不造成伤害,那么这就可能成为一个有潜力的治疗靶点。这项研究也代表了针对特定癌症的靶向治疗思路的转变,我们可以不在聚焦于癌细胞中的突变或异常表达基因,而是直接寻找对特定癌症类型具有更重要功能的分子,后将其作为治疗靶点。(来源:)

论文链接:

https://www.nature.com/articles/s43018-023-00550-x

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